元素雜質(zhì)（Elemental Impurities，EI）是2018年的一個(gè)熱點(diǎn)名詞，它之所以一下火起來，就是因?yàn)槊绹?guó)藥典（USP）要求所有新藥和仿制藥，無論是市售、審評(píng)中還是將要申報(bào)的，必須從2018年1月1日起滿足元素雜質(zhì)限度控制通則（USP<232>）的要求。就像十年前USP提出對(duì)殘留溶劑雜質(zhì)的控制一樣（USP<467>），新的USP<232>提出了一系列的無機(jī)元素雜質(zhì)及其限度的要求來確保藥品更高的安全性。這無疑對(duì)制藥企業(yè)又多了一個(gè)產(chǎn)品安全性控制的緊箍咒。

限度控制規(guī)定出臺(tái)的來龍去脈

早在上個(gè)世紀(jì)初，美國(guó)藥典就對(duì)藥品中的重金屬元素（USP<231>）進(jìn)行控制來保證藥品的安全性。但是只采用靈敏度不高、無選擇性、低重現(xiàn)性、實(shí)驗(yàn)可操作性差的硫化物沉淀法以及分辨率差的目視比色法來檢測(cè)重金屬的含量，方法有時(shí)不能檢測(cè)到重要的重金屬，甚至高于限度水平的汞也檢測(cè)不到，而且這些方法還會(huì)產(chǎn)生大量硫化氫毒氣造成安全隱患。

基于以上問題，在1995年USP開始著手修改這個(gè)使用了近一個(gè)世紀(jì)的方法，引入先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)來檢測(cè)重金屬的含量。幾經(jīng)修改后，2015年12月USP出臺(tái)了USP<233>，用現(xiàn)代的ICP方法來進(jìn)行無機(jī)元素雜質(zhì)的控制，這個(gè)方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)多元素分析、快速分析、小樣品量、更低檢測(cè)限、可比的或更好準(zhǔn)確度、操作簡(jiǎn)單、更簡(jiǎn)單的樣品制備、更少化學(xué)干擾。

2017年12月，USP更新了最新一版的USP<232>，其中列出了與ICH指導(dǎo)原則相同的需要控制的無機(jī)雜質(zhì)及其限度。

USP改革的同時(shí)，ICH于2009年10月批準(zhǔn)了金屬雜質(zhì)課題，并在2014年12月發(fā)表了最終版的元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則（Q3D）。ICH規(guī)定已經(jīng)上市的藥品必須在該指導(dǎo)原則發(fā)表36個(gè)月內(nèi)滿足元素雜質(zhì)限度要求（2017年12月）。

大家對(duì)提出元素雜質(zhì)的控制時(shí)間可能存在一個(gè)誤解。

歐盟早在ICH的Q3D發(fā)表之際，就要求藥品申報(bào)滿足這一要求；日本在2015年9月30日也開始采納ICH的指導(dǎo)原則的規(guī)定；緊接著，加拿大在2016年1月29日也把ICH的要求列入藥品申報(bào)的相關(guān)規(guī)定中。

美國(guó)FDA在2015年10月將ICH的指導(dǎo)原則發(fā)表在Federal Register。2016年6月，F(xiàn)DA發(fā)表的一個(gè)指導(dǎo)原則中規(guī)定，2016年6月1日開始，所有新申報(bào)的新藥或仿制藥必須對(duì)元素雜質(zhì)按照ICH的Q3D指導(dǎo)原則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2018年1月1日開始，F(xiàn)DA規(guī)定所有美國(guó)藥典藥品（NDA，ANDA和OTC），無論是市售、審評(píng)中的、以及將要申報(bào)的，都要滿足USP<232>/<233>的要求。對(duì)于非美國(guó)藥典的藥品（NDA和ANDA）必須滿足ICHQ3D對(duì)無機(jī)元素雜質(zhì)的要求。

哪些產(chǎn)品需要控制？

本指南適用于化藥制劑產(chǎn)品以及生物藥產(chǎn)品，包括含有純化后的蛋白質(zhì)和多肽（包括采用復(fù)合或非復(fù)合來源生產(chǎn)的蛋白質(zhì)和多肽）的藥品及其衍生物、合成多肽、多核苷酸和低聚糖的藥品。

不適用的藥品包括不適用于臨床研究階段的藥品，也不適用于植物藥、放射藥、疫苗細(xì)胞、代謝產(chǎn)品、DNA產(chǎn)品、血制品、滲析溶液、產(chǎn)品中元素有療效的藥品，還有用于基因治療、細(xì)胞治療、組織再生的藥品以及保健品、獸藥、全靜脈營(yíng)養(yǎng)液。

哪些元素需要控制？

藥品無機(jī)元素雜質(zhì)出現(xiàn)可能來自于制藥工藝中所使用的設(shè)備、原料、輔料、溶劑及包材。根據(jù)無機(jī)元素雜質(zhì)每日允許暴露值（PDE）及在固體、注射劑及吸入藥品中出現(xiàn)的可能性，把無機(jī)元素雜質(zhì)分為三類。

第1類

元素砷、鎘、汞和鉛是對(duì)人有毒性的物質(zhì)，已限制或不再用于藥品生產(chǎn)中。其在藥品中出現(xiàn)一般是來自于通常使用的物料（例如礦物質(zhì)輔料），必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

第2類

本類別中的元素一般被認(rèn)為是與攝入途徑相關(guān)的人類有毒物質(zhì)，又分A，B兩類。

2A類：元素鈷、鎳和釩。在藥品中出現(xiàn)可能性相對(duì)較高的元素，因而需要對(duì)所有元素雜質(zhì)的潛在來源及所有攝入途徑（如所指）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2B類：元素雜質(zhì)包括：銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、銣、硒和鉈。由于自然含量較低、與其它物料共存可能性較低，這些是在藥品中出現(xiàn)的可能性較低的元素。因此，除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產(chǎn)中被有意加入，否則可被排除在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以外。

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